Conhecimento de quais componentes HTML5 são suportados em quais navegadores.
Embora a compatibilidade entre navegadores esteja ficando cada vez melhor e mais uniforme com o passar do tempo, alguns dos componentes mais recentes ainda não são totalmente compatíveis.
O armazenamento local pode ter algumas diferenças específicas do navegador e, para suporte legado, você definitivamente precisará de uma biblioteca como o jStorage ou o YUI Storage Lite .
Os soquetes da Web também podem ter diferenças específicas do navegador, mas o socket.io parece uma biblioteca promissora que fornece uma abstração conveniente.
A compatibilidade de áudio é um componente bastante importante que requer arquivos de som diferentes para diferentes navegadores: http://html5doctor.com/native-audio-in-the-browser/
O Chrome possui alguns bugs de áudio significativos, como não conseguir reproduzir arquivos de áudio curtos , e a reprodução de muitos sons simultâneos pode travar o navegador inteiro.
O principal é entender as diferenças do navegador, usando bibliotecas para abstrair e fornecer suporte legado, conforme necessário.