Bem, não é seguro se algum sistema de arquivos presente no cartão SD estiver montado (especialmente se for o sistema de arquivos raiz montado). Isso é verdade por padrão na maioria das distribuições atualmente disponíveis para o Raspberry Pi. Mas não é estritamente necessário. Você pode executar seu sistema a partir da RAM (copiando a imagem do sistema de arquivos para o tmpfssistema de arquivos montado ou usando initramfs) ou algum disco rígido externo ou mesmo da rede. Se você fizer isso, seu cartão SD poderá ser trocado sem problemas (apenas desmonte todos os sistemas de arquivos nele montados).
O único problema é que o Raspberry Pi possui uma pequena quantidade de RAM; portanto, se você planeja executá-lo dessa maneira, deve ter uma imagem muito pequena (sistemas de arquivos compactados como o SquashFS podem ser úteis aqui), divisão de memória que fornece ao ARM mais RAM e provavelmente versão de 512 MB do Raspberry Pi. Mas isso é definitivamente possível.