Contanto que você tenha espaço em disco e capacidade de backup, não há realmente um problema. O Exchange conseguiu lidar com caixas de correio grandes por um longo tempo e o Exchange 2010 faz um trabalho estelar.
O Outlook seria o único lugar em que eu teria motivos de preocupação e somente se o usuário estiver usando uma versão mais antiga (antes de 2007). Versões mais recentes do Outlook não terão problemas com uma caixa de correio tão grande (e versões mais antigas também não terão, a menos que você esteja fazendo cache).
Os únicos problemas de desempenho que eu já vi no Outlook e em grandes caixas de correio estão relacionados a um grande número de itens individuais em pastas, mas isso é mais um problema de contagem de itens e não um tamanho de itens. O usuário não deve manter mais de 20.000 itens em uma única pasta e espera que ele tenha um bom desempenho.
Você pode considerar o uso do recurso de arquivamento pessoal no Exchange 2010 se o usuário precisar manter muitos dados antigos, mas não há motivo para não mantê-lo na caixa de correio também.