Para responder sua pergunta, é razoável formatar com NTFS ou exFAT ?
Como você mencionou, isso depende inteiramente do tipo de sistema operacional que será analisado nesta unidade. Se você está falando sobre o Vista +, então o NTFS está bem. Enquanto outros sistemas operacionais (não Windows) podem ler unidades NTFS, não tenho certeza de que o suporte seja tão bom quanto o FAT32.
O exFAT foi adicionado recentemente à mistura como uma maneira de solucionar algumas das limitações do FAT32.
Existem outras considerações também. O Windows 7 oferece suporte ao BitLocker ToGo, que permite criptografia e montagem completas do disco rígido usando uma senha simples. É Leitura / Gravação no Windows 7 e, em seguida, somente leitura no Vista e XP e não há suporte para várias plataformas.
Se o que você precisa é o menor denominador comum, eu usaria o FAT32 e lidaria com as limitações. Se você está apenas usando o Windows XP +, NTFS. Se você estiver usando o Vista +, exFAT.