Tecnicamente, é 100% possível ter certeza - mesmo que a rede esteja isolada e não esteja compartilhando pastas.
Embora seja muito improvável, a menos que o desenvolvedor do vírus tenha conhecimento de uma falha na combinação do SO do host e da VM do convidado e o tenha segmentado de forma pontual. Se você deseja criar um vírus, crie um que afete o maior número de computadores possível e não encontrará uma falha a explorar em alguns aplicativos raros usados com freqüência.
A mesma resposta vale para uma caixa de areia ou qualquer camada de interpretação entre as duas. Eu acho que se você pudesse executar um SO convidado de 32 bits e um host de 64 bits, você seria o mais seguro, pois a exploração para direcionar o SO convidado para o estouro e, em seguida, também acionar o estouro na vm / sandbox seria ainda mais desafiadora, pois você teria que compilar as cargas úteis em 4 combinações - mas, novamente, isso é o que normalmente é feito com um invasor e uma única camada do sistema operacional - a carga útil é preparada para o SO ou versão de serviço explorável e uma para cada 32 e 64, e então apenas joga os dois na máquina.
É exatamente como o comentário anterior sobre o BSD - quanto mais incomum a sua configuração, menor a probabilidade de um vírus o atingir.
Se todos executássemos VMs para testar o software que suspeitávamos ou navegar na rede, o fato de estar em uma VM não importaria mais e para ficar bem claro novamente, você está aberto a uma infecção por vírus.
Além disso, há considerações especiais de hardware com as tecnologias de virtualização mais recentes, e estou falando principalmente da virtualização de software na qual o código da máquina convidada está sendo executado pelo software no host, de modo que o transbordamento para o ponteiro de instruções do software me parece extremamente desafiador e uma perda de tempo. Eu não tenho certeza de como isso muda quando lidamos com um bios habilitado para hyper V ou Xen, etc. - pode ser que as máquinas virtuais estejam mais isoladas ou também pode ser pior devido a uma VM executando seu código no hardware real pipeline - realmente depende de como a 'virtualização da bios' funciona.