Depende um pouco do que você deseja alcançar: você está tentando acelerar o carregamento da página ou o desenvolvimento mais fácil?
Se você segmentar o último, poderá usar várias folhas, mas isso é tudo uma questão de preferência. Acho mais fácil usar um arquivo grande, pois isso fornece uma visão geral de todos os estilos que você declarou.
Se você deseja uma página de carregamento mais rápida do que sua melhor aposta seria minimizar a quantidade de solicitações, pois a sobrecarga de solicitações é muito grande. Além disso, você pode manter uma versão de desenvolvimento para si mesmo e fornecer um css minimizado para a web (acho o YUI um bom método: http://www.refresh-sf.com/yui/ ).
Além disso, eu tentaria otimizar o próprio CSS. Você pode tentar mesclar classes muito semelhantes, por exemplo:
.bold-and-italic { font-weight: bold; text-style: italic; }
Pode ser convertido em:
.bold { font-weight: bold; }
.italic { text-style: italic; }
A única coisa é que você precisa alterar um pouco o html de <span class="bold-and-italic">foo bar</span>
para<span class="bold italic">foo bar</span>
Posso sugerir que você dê uma olhada no Bootstrap ( http://getbootstrap.com ), esses caras fizeram um ótimo trabalho em dividir as classes em várias 'subclasses'.
Eu espero que isso ajude.